Ve středověku se zde nacházelo opevněné pánské sídlo. V roce 1422 toto sídlo věnoval šlechtic a kněz Thomas De La Warri, kněžím a zahájil stavbu univerzitního kostela. Z jeho sídla je dnes Vojensky se klade 's School of Music a kostel byl základem Manchesterské katedrály.
Do roku 1600 velmi rostla popularita místní bavlny. Vlhké podnebí vyhovovalo zpracování bavlny a rozvoj párou poháněných strojů urychloval proces předení a tkaní.
Během průmyslové revoluce se Manchester proslavil právě díky bavlně. Z původního malého obchodního města se stalo významné průmyslové centrum. Město se nadále rozvíjelo a rozšiřovalo, což zapříčinilo vysoký počet obyvatel a přistěhovalců. Rozvoj podpořila i výstavba Liverpool and Manchester Railway, co byla první železnice na světě pro osobní přepravu.
Průmyslový rozvoj města byl však během první i druhé světové války pozastaven, protože město zažívalo těžké časy. Jakmile se Manchester dostal z hospodářské krize, utrpěl další porážku. Tu představovala odpálena bomba v centru města v roce 1996. Výbuch zranil 200 lidí a vážně poškodil centrum města.